蛇是海蟾蜍的天敌之一，几乎所有的蛇都属于肉食性动物，除了一些大型的蟒蛇会捕杀中型的哺乳动物之外，其它的蛇类都以啮齿类动物以及两栖动物为食，其中两栖动物通常是指蟾蜍和青蛙，不过在3000多种蛇类中，只有15%左右的蛇捕食过海蟾蜍，因为海蟾蜍本身也是带有毒性的。
海蟾蜍是澳大利亚地区入侵的物种，它们在当地泛滥成灾，本土物种根本无法将其抑制住，因为海蟾蜍的眼睛里有一个巨大的毒腺，可以分泌14种不同化合物构成的剧毒毒液，毒性非常强，后来科学家发现了一种海蟾蜍的天敌，那就是澳洲水鼠，它们可以将海蟾蜍开膛破肚，然后吃掉其内脏和四肢。